تعمل تقنية جديدة على تسريع عمليات حساب ألفة ارتباط جزيئات الدواء بالبروتينات.دانيال اكرمان | مكتب أخبار معهد ماساتشوستس للتكنولوجياتاريخ النشر:15 مارس 2021
التسمية التوضيحية:طور باحثو معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا تقنية قائمة على التعلم الآلي لحساب ألفة ارتباط جزيء الدواء (ممثلة باللون الوردي) مع البروتين المستهدف (البنية الدائرية) بشكل أسرع. الاعتمادات:الصورة: أخبار معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، وهيكل دائري من باب المجاملة للباحثين
لا يمكن للأدوية أن تعمل إلا إذا التصقت بالبروتينات المستهدفة في الجسم. تقييم هذا الالتصاق هو عقبة رئيسية في اكتشاف الدواء وعملية الفحص. البحث الجديد الذي يجمع بين الكيمياء والتعلم الآلي يمكن أن يقلل من هذه العقبة.
التقنية الجديدة ، التي يطلق عليها DeepBAR ، تحسب بسرعة روابط الارتباط بين الأدوية المرشحة وأهدافها. ينتج عن هذا النهج حسابات دقيقة في جزء صغير من الوقت مقارنةً بأحدث الأساليب السابقة. يقول الباحثون إن جهاز DeepBAR يمكنه يومًا ما أن يسرع من وتيرة اكتشاف الأدوية وهندسة البروتين.
يقول بن تشانغ ، أستاذ التطوير الوظيفي في الكيمياء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، وعضو مشارك في معهد برود لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا: “طريقتنا هي ترتيب من حيث الحجم أسرع من ذي قبل ، مما يعني أنه يمكننا اكتشاف دواء يتسم بالكفاءة والموثوقية”. وجامعة هارفارد ، ومؤلف مشارك لورقة بحثية جديدة تصف التقنية.
يظهر البحث اليوم في مجلة رسائل الكيمياء الفيزيائية . المؤلف الرئيسي للدراسة هو Xinqiang Ding ، باحث ما بعد الدكتوراة في قسم الكيمياء بمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا.
يتم قياس التقارب بين جزيء الدواء والبروتين المستهدف بكمية تسمى الطاقة الحرة الملزمة – فكلما قل العدد ، كان الارتباط أكثر لزوجة. يقول زانغ: “تعني الطاقة الحرة الملزمة الأقل أن الدواء يمكن أن ينافس بشكل أفضل الجزيئات الأخرى ، مما يعني أنه يمكن أن يعطل بشكل أكثر فعالية الوظيفة الطبيعية للبروتين.” يوفر حساب الطاقة الحرة الملزمة لعقار مرشح مؤشرًا للفعالية المحتملة للدواء. لكنها كمية يصعب تحديدها.
تنقسم طرق حساب الطاقة الحرة الملزمة إلى فئتين عريضتين ، لكل منهما عيوبه. فئة واحدة تحسب الكمية بالضبط ، وتستهلك الكثير من الوقت وموارد الكمبيوتر. الفئة الثانية أقل تكلفة من الناحية الحسابية ، لكنها تنتج فقط تقريبًا للطاقة الحرة الملزمة. ابتكر Zhang و Ding طريقة للحصول على أفضل ما في العالمين.
دقيق وفعال
يقوم DeepBAR بحساب الطاقة الحرة الملزمة تمامًا ، ولكنه لا يتطلب سوى جزء بسيط من الحسابات التي تتطلبها الطرق السابقة. تجمع التقنية الجديدة بين حسابات الكيمياء التقليدية والتطورات الحديثة في التعلم الآلي.
يرمز “BAR” في DeepBAR إلى “نسبة قبول Bennett” ، وهي خوارزمية عمرها عقود تُستخدم في الحسابات الدقيقة لربط الطاقة الحرة. يتطلب استخدام نسبة قبول Bennet عادةً معرفة حالتين من “نقطة النهاية” (على سبيل المثال ، جزيء دواء مرتبط ببروتين وجزيء دواء منفصل تمامًا عن البروتين) ، بالإضافة إلى معرفة العديد من الحالات الوسيطة (على سبيل المثال ، مستويات مختلفة من الارتباط الجزئي ) ، كل ذلك يعرقل سرعة الحساب.
يقوم DeepBAR بقطع تلك الموجودة بين الدول من خلال نشر نسبة قبول Bennett في أطر التعلم الآلي التي تسمى النماذج التوليدية العميقة. يقول زانغ: “تُنشئ هذه النماذج حالة مرجعية لكل نقطة نهاية ، وحالة الربط والحالة غير المقيدة”. هاتان الحالتان المرجعيتان متشابهتان بدرجة كافية بحيث يمكن استخدام نسبة قبول Bennett مباشرة ، دون كل الخطوات الوسيطة المكلفة.
باستخدام النماذج التوليدية العميقة ، كان الباحثون يقترضون من مجال رؤية الكمبيوتر. يقول تشانغ: “إنه في الأساس نفس النموذج الذي يستخدمه الناس في توليف صورة الكمبيوتر”. نحن نوعا ما نتعامل مع كل بنية جزيئية كصورة يمكن للنموذج أن يتعلمها. لذلك ، يعتمد هذا المشروع على جهود مجتمع التعلم الآلي “.
في حين أن تكييف نهج رؤية الكمبيوتر للكيمياء كان الابتكار الرئيسي لـ DeepBAR ، فقد أثار التقاطع أيضًا بعض التحديات. يقول دينغ: “تم تطوير هذه النماذج في الأصل من أجل الصور ثنائية الأبعاد”. “ولكن لدينا هنا بروتينات وجزيئات – إنها في الحقيقة بنية ثلاثية الأبعاد. لذلك ، كان تكييف هذه الأساليب في حالتنا أكبر تحد تقني كان علينا التغلب عليه “.
مستقبل أسرع لفحص المخدرات
في الاختبارات التي تستخدم جزيئات صغيرة شبيهة بالبروتين ، قام DeepBAR بحساب طاقة الارتباط الحرة أسرع بنحو 50 مرة من الطرق السابقة. يقول تشانغ أن الكفاءة تعني “يمكننا حقًا البدء في التفكير في استخدام هذا لإجراء فحص المخدرات ، لا سيما في سياق كوفيد. DeepBAR لديه نفس دقة المعيار الذهبي ، لكنه أسرع بكثير “. يضيف الباحثون أنه بالإضافة إلى فحص الأدوية ، يمكن أن يساعد DeepBAR في تصميم البروتين وهندسته ، حيث يمكن استخدام الطريقة لنمذجة التفاعلات بين البروتينات المتعددة.
إن DeepBAR “عمل حسابي رائع حقًا” مع بعض العقبات التي يجب إزالتها قبل أن يمكن استخدامها في اكتشاف الأدوية في العالم الحقيقي ، كما يقول مايكل جيلسون ، أستاذ العلوم الصيدلانية بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو ، والذي لم يشارك في البحث. يقول إن DeepBAR بحاجة إلى التحقق من صحته مقابل البيانات التجريبية المعقدة. “سيشكل ذلك بالتأكيد تحديات إضافية ، وقد يتطلب إضافة المزيد من التقديرات التقريبية.”
في المستقبل ، يخطط الباحثون لتحسين قدرة DeepBAR على إجراء حسابات للبروتينات الكبيرة ، وهي مهمة أصبحت ممكنة بفضل التطورات الحديثة في علوم الكمبيوتر. يقول دينغ: “هذا البحث هو مثال على الجمع بين طرق الكيمياء الحاسوبية التقليدية ، التي تم تطويرها على مدى عقود ، مع أحدث التطورات في التعلم الآلي”. “لذا ، حققنا شيئًا كان من الممكن أن يكون مستحيلًا من قبل.”
تم تمويل هذا البحث جزئيًا من قبل المعاهد الوطنية للصحة.
